Cada partida é disputada em quatro períodos de 15 minutos e tem duração total de 60 minutos. Caso termine empatado, o jogo é decidido numa prorrogação de 15 minutos, em que o primeiro time a pontuar vence a partida automaticamente. Na temporada regular, se nenhum time pontuar na prorrogação, o jogo termina em empate. Nos playoffs, as prorrogações se sucedem até que se defina um vencedor.
 
Cada equipe tem 53 jogadores no total, mas só 11 estão em campo a cada jogada. As equipes são divididas em três formações: ataque, defesa e special teams (formação especial).
 

O campo tem 100 jardas (91,43 m) de comprimento por 53 1/3 (48,77 m) de largura, sendo que em cada extremidade ficam as Endzones (áreas com extensão de 10 jardas, onde o ataque deverá penetrar para marcar um Touchdown). Ao final de cada Endzone estão localizadas as traves (os chamados “Y”) onde a bola deve atravessar para a marcação do Field Goal ou Extra Point.
No ataque, o objetivo é avançar no campo ganhando jardas até chegar à zona final ("end zone"). Cada time tem direito a quatro tentativas ("downs") para avançar dez jardas e conseguir novo "first down". Se conseguir, tem direito a mais quatro tentativas e assim sucessivamente. Caso não consiga avançar nas três primeiras tentativas, em geral o time faz o "punt", ou seja, chuta a bola para longe, dando a posse ao adversário.
 
Um cara-ou-coroa determina que time vai fazer o "kickoff", chute que abre a partida. Em geral, o time que ganha o sorteio prefere receber a posse de bola, para começar no ataque. O time que chuta começa na defesa.
Durante o jogo, ataque e defesa ficam frente a frente na linha de disputa ("line of scrimmage"), uma linha imaginária que cruza o campo no ponto em que a bola é colocada a cada início de jogada. Cada lance começa com o "snap", passe do center por baixo das pernas para o quarterback.
A ação ofensiva pode ocorrer de duas formas: a corrida ou o passe. Na corrida, o quarterback entrega a bola a um companheiro, em geral o running back, para que ele a carregue pelo chão. No passe, o quarterback procura algum recebedor aberto e lança a bola pelo ar, a longa distância. Se a bola cai no chão sem que ninguém pegue, o passe é considerado incompleto
Do lado da defesa, o primeiro objetivo é impedir que o adversário avance, derrubando-o no chão, o que acontece quando pelo menos um dos joelhos do jogador que tem a bola toca o chão. Aí a jogada acaba. Se o atacante está dentro de campo, o cronômetro não pára. Se o atacante sai pela lateral, o relógio é interrompido.
 
Há cinco formas de marcar pontos.
Vence a partida o time que marcar o maior número de pontos.
